国家联盟时期的巴尔的摩金莺队
棒球是美国发展最早的职业运动，第一个职业联盟国家协会（National Association，1871年—1875年）成立于1871年，但由于草创时期问题丛生，五年后由现今的国家联盟接手。国家联盟将经营球队的权力全部收回资方所有，因此球员的权利没有任何保障，国联的垄断市场造成不断有挑战国联的联盟诞生，这些新联盟吸收了被国联开除的球员和教练，引进更多新的创意以吸引球迷。在目前大联盟架构稳定以前，共有四个短命的职业联盟，成立的先后依序为美国协会（American Association，1882年—1891年）、 联合协会（Union Association，1884年）、球员联盟（Player League，1890年）和联邦联盟（Federal League，1914年—1915年）。
1911年时赛·扬的球员卡
目前大联盟的另一支柱─美国联盟则成立于1901年，当时由于国家联盟经营不善，由十二队缩编为八队，分别是：波士顿食豆人（Boston Beaneaters，今亚特兰大勇士）、布鲁克林超霸（Brooklyn Superbas，今洛杉矶道奇）、芝加哥孤儿（Chicago Orphans，今芝加哥小熊）、辛辛那提红人、纽约巨人（New York Giants，今旧金山巨人）、费城费城人、匹兹堡海盗和圣路易红雀。大量裁减球员和教练的结果，使得另一联盟开始有了生存空间，美联吸收了这些被释出的资源也成立了八支球队，其中五队设在没有国联球队的城市，分别是巴尔的摩金莺（Baltimore Orioles，今纽约洋基）、克里夫兰蓝（Cleveland Blues，今克里夫兰守护者）、底特律老虎、密尔瓦基酿酒人（Milwaukee Brewers，今巴尔的摩金莺）和华盛顿参议员（Washington Senators，今明尼苏达双城），另三队实力较强则与国联竞争球迷：波士顿朝圣者（Boston Somersets，今波士顿红袜）、 芝加哥白长袜（Chicago White Stockings，今芝加哥白袜）和费城运动家（Philadelphia Athletics，今运动家）。
二年后，美联的观众总人数竟然开始高过国联。由于美联不断以高薪吸引国联球星跳槽，国联为了避免二败俱伤，答应与美联和谈，1902年底，二联盟召开“辛辛那提会议”统一了赛制、规则和管理，也开始举行所谓的“世界大赛”，由二联盟的冠军对抗争取总冠军。
赛制的演变和新球队的加入
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在1969年以前，二个联盟分别举行比赛，由例行赛战绩直接决定联盟冠军，二个联盟冠军举行七战四胜制的世界大赛。随著1960年代八支新球队的加入，分别是：1961年的洛杉矶天使和华盛顿参议员（今德州游骑兵）；1962年的休士顿45手枪（今休士顿太空人）和纽约大都会以及1969年蒙特娄博览会（今华盛顿国民）、圣地牙哥教士、堪萨斯市皇家和西雅图飞行员（今密尔瓦基酿酒人），每个联盟从八队增加到十二队，为了增加比赛的可看性和张力，大联盟把季后赛改为二轮。首先，先大略依地理位置把各联盟分成东西区各六支球队，依例行赛的成绩决定各分区的冠军，第一轮称为联盟冠军战，由二联盟的东西区冠军分别交手（七战四胜制），胜者即为联盟冠军，晋级第二轮（仍称作世界大赛）。
大联盟实施分区制之后有三次增加新球队的动作：
1977年：西雅图水手、多伦多蓝鸟
1993年：科罗拉多落矶、佛罗里达马林鱼（今迈阿密马林鱼）
1998年：亚利桑那响尾蛇、坦帕湾魔鬼鱼（今坦帕湾光芒）
1994年，球队总数已达28支，每个分区各有七支球队，大联盟重新再修订了季后赛赛制，改为三轮（参见季后赛第一节），并把分区改成每个联盟三区（东区、中区和西区），使得球队所属分区能完全符合所在地的地理位置。可惜的是，当年发生了大联盟球员大罢工，并导致世界大赛流产，使得这些新制度到1995年球季才正式实行。
2011年MLB大联盟新协议内容变动部分，包括检验血液中人类生长激素，2012年扩大季后赛制改为四轮十队角逐，以及休士顿太空人于2013年从国联中区转至美联西区，使得二联盟各有十五队而造成除星期一、四外均排有跨联盟比赛（球队休兵日均排在星期一和四）。
2022年MLB大联盟新协议内容变动，包括扩大季后赛制改为四轮12队角逐。
2023年MLB大联盟新协议内容变动[7]，新增了数项限制，这些限制包括：
1.限制投手在每次投球中间（也就是对付完一名打者）没有任何跑者推进一个垒包时的牵制次数上限为三次（当垒上任何跑者推进至少一个垒包时，此部分的次数将重计），若在此牵制次数内没有额外抓到一个垒包上的出局数将会使垒上所有跑者自动推进一个垒包。
2.打者在同一次打击只能叫一次的暂停（也就是退出打击区的机会）。
3.除天候导致延赛或投手受伤外，投手在同一局内每次上场至少须面对三名打者（包含故意四死球）才可更换新投手。
4.开放投手、捕手使用跟彼此通讯有关的电子设备。
5.若先发投手在非天候导致延赛、于比赛过程中受伤、比数差距大于六分、总用球数多于百球、每局平均用球数多于三十球以外之情况未投满三局，或每局平均用球数少于二十球以外之情况未投满五局，该队投手将会需要上场打击，反之则可使用指定打击之规定（此项制度仍在进行最终实验阶段，预计隔年上路）。
6.野手（不含投打皆备的双向选手[8]）需于以下三种情况至少之一发生时才可上场投球，这些情况包括：(1) 比赛进入第十局之后的延长赛阶段(2)落后方于比赛过程任何时间至少落后八分以上(3)领先方在第九局时至少领先十分以上。
7.投手、打者准备时间限制：若打者未能在八秒内进入打击区，或者是在同一次打击叫第二次暂停，将会自动被记一好球，投手未能在垒上无人时于十五秒内，或在垒上有人时于二十秒内向打者投球将会自动被记一坏球。
8.打者跟打者之间、局跟局之间的秒数上限：在这二项中，前者的间隔限制时间为三十秒，后者则为二分十秒，若未在此时限内准备完成，将会自动记一个人上垒并使垒包上的所有跑者推进一个垒包或额外多记一个出局数。
9.除了本垒以外的垒包由15吋加大至18吋，以便增加打者、跑者的上垒率，顺便借此减少在跑垒时发生的撞击受伤率。
10.内野防守人员需平均分配于二垒垒包双侧（也就是内野守备人员需要各配置二个于二垒垒包双侧），同时一垒手、二垒手必须于投手投球时停留于一垒至二垒之间的范围，游击手、三垒手则必须于投手投球时停留于二垒至三垒之间的范围，二垒手与游击手在投手投球时彼此位置不可交换，若违反将会自动记一坏球，
11.于小联盟进行有关防守人员不可站于以二垒板为中心的一块三角形区域内的实验（此项制度预计隔年套用至大联盟中）。
12.在投球进行时，内野手的双脚必须都踩在内野区域中，不可踏至外野区，若违反则会使垒上所有跑者自动推进一个垒包。
13.教练提出挑战的时间限制为十五秒，若教练超过此时间才进行挑战，任何挑战将都会被驳回（不计入挑战失败的次数），另外除了跟全垒打有关的挑战外，同一队教练在同场比赛中仅有一次挑战失败的机会，超过此次数将会失去挑战机会。
14.将球季休兵日从原定不排有跨联盟比赛的每周一与周四，增加至原本的周一与周四外，整季中少数周日、周五甚至除了明星赛以及明星赛的前后一天以外的周二、周三亦为部分球队休兵日，这几天均可能会排有跨联盟赛事。
2024年MLB大联盟新协议内容变动[9]，再次新增了数项规则限制，这些规则限制包括：
1.再次缩短投手准备时间限制，将投手于垒上有人的准备时间从20秒缩短为18秒（若投手未能在垒上有人时于十八秒内向打者投球将会自动被记一坏球）。
2.将教练在每场比赛中叫暂停的上限总次数从五次减少为四次（第九局将额外获得一次机会，延长赛另计）。
3.将投球计时器的启动设定为投手接到回传球之后，以避免投手借由任意走动来延缓投球计时器的开始。
4.当投手上丘进行开局热身时，必须得交手至少一名打者后才得以退场。
5.将本垒到一垒跑垒路径加大，从三呎线向内延伸至内野草地为止，皆属不妨碍守备的合法范围。
第二次危机－1994年大罢工
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1994年发生的这场罢工事件，最后严重到把当年的世界大赛都取消，隔年季赛也被迫缩减，这场罢工事件不仅让大联盟的声望跌落到谷底，也让棒球在1990年在美国三大运动中排名落后美式足球联盟，更惨的是球迷的反弹完全反应在票房上，各队的观众人数在之后的一、两年内都未见起色（尤其是在加拿大的两支队伍受影响最大，最终造成2004年蒙特娄博览会出走搬移到华盛顿特区），也是让大联盟采取多项变革措施（譬如跨联盟比赛），来挽回球迷的心。
1994年大联盟大罢工，起因是因为球员资金上限（salary cap）谈判破裂，其实联盟、球队老板、球员（与工会）三方面都有责任，这并不单纯用谁贪心、谁狮子大开口、谁想压榨谁来评论，有些美国的棒球评论家把这归咎于自由市场制度下的必然产物。
球员技术大进化
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1990年代末期到2000年代初期间，每年都有不少打者打出至少40支全垒打，最著名的是1998年马克·麦奎尔和萨米·索萨的全垒打竞争，最后由麦奎尔以70支胜出（索萨有66支），但双双打破原本由罗杰·马利斯保持的61支纪录。2001年，贝瑞·邦兹打出73支全垒打成为目前的纪录。可惜的是，这些强力打者当中有些人服用类固醇或其他增加肌力的禁药（包括马克·麦奎尔、荷西·坎塞柯、贝瑞·邦兹及艾力士·罗德里奎兹）或增加球棒弹性的夹心棒（如索萨），使得这些打者纪录蒙上一层阴影。由于打者愈来愈强，投手们被迫继续研究不同的变化球来扰乱打者节奏，从1950、1960年代的滑球，1970到1990年代的指叉快速球和1990年代后的变速球大复活，造就了有不同特色的投手球星。
全球化的大联盟
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大联盟的高薪和竞争强度吸引全世界棒球好手的参与。除了各球团原本在拉丁美洲地区的人才库以外，棒球运动兴盛的东亚地区也成为大联盟各队球探注目焦点。日本和美国职业棒球联盟交流已行之有年，常举办交流赛。日本棒球机构为了保护日本职棒球团的利益，与大联盟协商出“入札制度”。与日本球团有合约的球员如果想要到大联盟发展，大联盟球队必须补偿原日本球团一笔转队费，即“入札金”[10]。以此制度跳槽至大联盟的日本球员已近20人。南韩和台湾职棒球团尚未有类似制度，大联盟仅能和未有合约在身的自由球员签约。台湾学生棒球联盟另有规定高中学生未毕业不得与大联盟签约。大联盟的外籍选手仍以拉丁美洲为主，但东亚的棒球选手近年来已开始发光发热，如台湾的陈金锋、王建民、郭泓志、倪福德、李振昌、曹锦辉、陈伟殷、林哲瑄、罗嘉仁、王维中、林子伟、张育成等。大联盟亦不定期到东亚举办热身赛（2008年中国大陆、2010年台湾）或季赛开幕战，2008年于日本东京巨蛋：由奥克兰运动家出战波士顿红袜跟同于2012年于一样在日本东京巨蛋：由奥克兰运动家出战西雅图水手，2013年于澳大利亚雪梨板球场：由洛杉矶道奇出战亚利桑那响尾蛇。